同年,曹丕登皇帝位,任命司马懿为尚书,不久转督军、御史中丞,封安国乡侯 。
黄初二年(221年),免去督军官职,升任侍中、尚书右仆射 。
黄初三年(222年),和黄初五年(224年),曹丕两次伐吴,都以司马懿镇守许昌,并改封司马懿为向乡侯 。
黄初六年(225年)春二月,转任抚军大将军、假节,领兵五千,加给事中、录尚书事 。
黄初七年(226年)五月,曹丕去世,令司马懿与曹真、陈群、曹休为辅政大臣 。
八月,孙权出兵攻魏 。司马懿击败诸葛瑾,并斩杀吴将张霸,斩首千余级 。
十二月,升任骠骑将军 。
太和元年(227年)六月,明帝命司马懿驻扎宛城,加督荆、豫二州诸军事 。
太和二年(228年)正月,司马懿擒斩孟达,传首京师,俘获万余人 。
太和四年(230年),司马懿任大将军、加大都督、假黄钺,与大司马曹真一起伐蜀 。
八月,司马懿从西城沿沔水直达朐腮,克新丰县,驻军丹口,后遇雨班师 。
太和四年(230),上表倡议建立上邦军屯 。
太和五年,都督雍、凉二州诸军事,开始主持对蜀的战争 。
青龙二年(234年)二月,蜀丞相诸葛亮率军10万出斜谷攻魏,司马懿率军渡渭水,背水筑垒阻击 。两军对峙 。
五月,吴军10万三路攻魏,以配合蜀军作战 。魏明帝派秦郎率2万人援司马懿,自率主力反攻吴军 。
七月,吴军撤走 。
八月,司马懿与诸葛亮相持百余日 。诸葛亮当月病故于五丈原军中,蜀军撤走 。
青龙三年(235年),司马懿升任太尉 。
景初二年(238年)正月,司马懿率牛金、胡遵等步骑四万征公孙渊,破襄平 。
屠戮七千多人筑京观 。
景初三年(239年)正月,司马懿与曹爽一起接受遗诏辅佐少主曹芳 。司马懿任侍中、持节、都督中外诸军、录尚书事,和曹爽共执朝政 。
正始二年(241年)四月,孙权攻魏,六月,司马懿统军增援,吴军退 。与邓艾筹划在淮南淮北创建军屯 。
七月,增司马懿食郾、临颍,前后共四县,食邑万户,子弟十一人皆为列侯 。
正始四年(243年)九月,司马懿在率军征吴 。
正始八年(247年),五月,司马懿伪装生病,不问政事 。
嘉平元年(249年)春正月,司马懿杀曹爽及其党羽何晏、丁谧、邓扬、毕轨、李胜、桓范等,并灭三族 。
嘉平三年(251年)四月率军讨伐王凌 。
嘉平三年(251年)八月,司马懿去世,享年七十三岁 。
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