真实生物IPO：阿兹夫定的有效性或值得商榷( 二 )

文章插图
《指导原则》基本是坚持对于重型/危重患者的治疗效果作为临床重点，但也根据目前奥密克戎成为主要毒株的情况作了适当调整：即也可以选择在适当的时间内评估至持续恢复时间的终点。
实际上这种妥协或也值得商榷。以辉瑞Paxlovid为例，其在针对低危患者的三期临床中，将主要终点设置为连续四天症状改善，结果中期分析没有达到主要终点，但次要终点进展到住院或死亡的比例下降了7% 。也就是说真正能降低重大风险的药物，也并不一定能缩短症状恢复时间，或是因为很多患者能自行恢复，所以统计上并不显著。
题外话，由于辉瑞Paxlovid改善轻症的效果不显著，而君实VV116以Paxlovid头对头的三期临床是非劣设计，症状改善的主要终点提供的信息较为有限。因此，VV116需要更进一步的重症患者数据，才能更加证明其有效性与否。
而阿兹夫定在《指导原则》已然放松的情况，其终点设置是值得商榷。其主要终点为病毒载量变化，次要终点包括核酸转阴率、核酸转阴时间、体温正常化等。这里既没有提病毒载量清除时间改善，症状消失时间的改善，而仅仅是对比相关症状的变化，而非消失和恢复，与《指导原则》并不相符。
药物有效性如何？
阿兹夫定的整个实验周期耗费将近2年，于2022年3月完成，。招股书显示，主要终点方面，其在基线病毒载量不低于3 log10的患者中，实验组于治疗的第3天、第5天、第7天病毒载量的下降幅度较对照组大，其中只有第5天的数据有统计显著性，而在其余次要终点，实验组并无明显的统计学显著性！且并非清除病毒！
这与其在此前的新闻稿中的病毒清除时间为5天左右，完全不同，出入较大！此外，两组患者第7天的病毒载量没有显著性，或说明第7天时，两组患者的症状都明显改善。
而在诸多的次要终点方面，全部失败，对症状改善无任何效果，包括核酸不能转阴，肺部影响无改善、体温正常化无区别、呼吸道体征及症状改善、其他症状改善、血氧指标以及对呼吸支持需要等方面均无改善。
而实际上，我们认为症状改善的终点也是值得商榷的，主要原因有两点。
其一，“症状缓解”这类评估存在一定的主观性。在大部分入组患者是轻症的情况下，用主观性较强的病情改善来评判，容易研发出“成功”的无效药或无意义药。诸如君实VV116的单盲试验中，终点有较大的主观判断风险。
其二，香港的数据告诉我们，尽管目前新冠的致死率已经大幅下降，但高龄以及有多种基础疾病的人，即使打完增强针，感染后的病死率仍不可忽视。香港2022年初BA.2疫情时80岁以上老人接种完三针疫苗病死率在1%左右。

文章插图
因此，即使在新冠重症率、病死率已通过疫苗接种下降后，实际上，药物治疗的主要需求仍然是降低重症、死亡风险，因为轻症基本不需要治疗。
而如果重症又没有效果的话，那新冠口服药物岂不是沦为了“无用”的感冒药？用不用，一周都好了！
正如前文所述，即使是在条件极其宽松的情况下，阿兹夫定也不能清除病毒，症状也不能缓解，其疗效或值得商榷！