未老先“痴呆”？新研究发现熬夜会增加大脑中阿尔兹海默症相关蛋白的积聚

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阿尔茨海默症（AD）是最常见的痴呆症形式，给患者及其家庭带来了巨大不幸。更可怕的是，每3秒钟，全球就有一位新的患者产生，而这一数字还在随人口老龄化攀升。预计到2050年，全球阿尔兹海默症患者将增至1.5亿以上。
令人遗憾的是，这一领域至今仍未能揭开阿尔兹海默症发病的具体机制。
在正常情况下，健康成年人脑脊液中β-淀粉样蛋白（Aβ）的水平每天都会发生波动：白天多，夜间少（被清除）。然而，随着年龄的增长或其他原因，波动变得越发没有规律，从而导致Aβ在大脑中积聚，并与过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了阿尔兹海默症。这也是迄今为止该领域的主流观点。因此，衰老是阿尔茨海默症的最大风险因素。
然而，在衰老以前，很可能你已经埋下了痴呆的“种子” 。
过去的研究发现，仅仅一个晚上没睡好就会导致Aβ增加，而一周的不良睡眠还会导致tau蛋白积累。在阿尔兹海默症症状出现前数年开始的睡眠障碍与日后发病以及更严重症状的风险增加有关。因此，阿尔兹海默症与昼夜节律紊乱具有双向关系。
众所周知，昼夜节律是一种以24小时为周期的内源性计时系统（生物钟），受自然光照影响，控制着机体一系列生物过程，包括激素分泌、代谢循环和对病原体的免疫保护，也诱导了我们充满节律的自然行为，如吃饭和睡眠-唤醒周期。简单地说，该在什么时间干什么，昼夜节律已经安排好，不以人的意志为转移。

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因此，与昼夜节律同步对身体健康至关重要，而熬夜、睡眠剥夺或睡眠障碍会导致机体昼夜节律紊乱，让每天按时“上夜班”负责清除一整天在大脑中积累废物的免疫细胞工作时间减少，导致Aβ开始在大脑中积聚。而且，这一过程可能会因为日后的睡眠不足而进一步“积少成多” 。因此，长期睡眠不足意味着面临不止一种疾病的风险。然而，到目前为止，科学家们还一直未能将昼夜节律与负责清除淀粉样蛋白的免疫细胞活动直接联系起来。
2022年2月10日，发表在《PLOS Genetics》上的一项新研究中，来自美国伦斯勒理工学院领导的研究团队通过研究免疫细胞的节律性活动找到了控制它们的分子“计时器”，从而发现了将昼夜节律紊乱与β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚联系起来的潜在机制。

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在早期研究中，该团队发现巨噬细胞的RNA和蛋白质水平会根据每日的昼夜节律而波动。巨噬细胞是免疫细胞中的“清道夫”，负责吞噬废物、有缺陷的蛋白质和已亡细胞，从而防止毒性损伤。巨噬细胞在晚期阿尔茨海默症中会迁移到大脑中。
在这项新研究中，研究人员利用骨髓衍生的巨噬细胞 (BMDM) 作为替代物，发现了一些酶的波动会在巨噬细胞表面产生两种蛋白质，即硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）和硫酸软骨素（Chondroitin sulfate）。减少这两种蛋白质的水平有助于巨噬细胞将Aβ42蛋白从大脑中清除出去。

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但当生物钟被扰乱时，巨噬细胞的节律性会迅速紊乱，并随着硫酸乙酰肝素的水平升高，减缓了清除Aβ42的速度。
随后，在测试昼夜节律周期和这些细胞表面蛋白联系的实验中，研究人员发现健康的巨噬细胞针对Aβ42蛋白的摄取量可以随着每日昼夜节律波动，但在没有核心时钟调节的免疫细胞中没有观察到相同的模式。