苯丙酮尿症不可忽视的遗传疾病

【苯丙酮尿症不可忽视的遗传疾病】导读，因患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名。pKU是氨基酸代谢障碍中较常见的一种，属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，约为 l／6000～l／25000，我国发病率约为1／16500 。【发病机制】

文章插图
苯丙氨酸是人体代谢过程中必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要的摄人量约为200-500mg，其中1/3供蛋白合成，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶的作用转化为酪氨酸，以供给合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等多种用途。在苯丙氨酸羟化作用过程中除了paH外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤的参与，人体内的BH4 。来源于鸟苷三磷酸(GTP)，在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pts)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3种酶的编码基因已经分别定位于12q24.1、14qll、4p15.1-p16.1;对6-PTS编码基因的研究还在进行中。任一上述编码基因的突变都有可能造成相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸发生异常累积。
本病按酶缺陷不同可大致分为典型和BH4缺乏型两种PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH)，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此，苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢物即导致脑细胞受损。同时，由于酪氨酸来源减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成也不足。BH4缺乏型PKU是由GTP-CH、6-PTS或DHPR等酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺，5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，加重了神经系统的功能损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重、治疗亦不易。
绝大多数本病患儿为典型PKU病例，仅1%左右为BH4缺乏型，后者约半数系6-PTS缺陷所致。
【临床表现】
患儿出生时都正常，通常在3-6个月时始初现症状。1岁时症状明显。
(一)神经系统以智能发育落后为主，可有行为异常、多动甚或有肌痉挛或癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和健反射亢进。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，嗜睡和惊厥，智能落后明显;如不经治疗，常在幼儿期死亡。导读，因患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名。pKU是氨基酸代谢障碍中较常见的一种，属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，约为 l／6000～l／25000，我国发病率约为1／16500 。
(二)外貌患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。
(三)其他呕吐和皮肤湿疹常见;尿和汗液有鼠尿臭味。
【诊断】
本病为少数可治性遗传代谢病之一，应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿在早期不出现症状，因此，必须借助实验室检测。
(一)新生儿期筛查新生儿喂给奶类3日，用厚滤纸采集其外周血液，晾干后即可寄送至筛查实验室。其苯丙氨酸浓度可以采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定;亦可在苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色定量测定，后者的假阴性率较低。当苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl)，亦即两倍于正常参考值时，便应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。通常，患儿血浆苯丙氨酸可高达 1.2mmol/L(20mg/dl)以上。
(二)尿三氯化铁试验和2，4一二硝基苯肼试验两者都是检测尿中苯丙酮酸的化学呈色法。由于其特异性欠佳，有假阳性和假阴性的可能，一般用作对较大儿童的初筛。