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作者：上海交通大学附属胸科医院张维峰何奔
当地时间2022年4月17日，在第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）的LBCT专场中，来自荷兰奈梅亨大学医学中心（Radboud University Medical Center）的Tijn P.J. Jansen教授公布了EDIT-CMD研究的结果。该研究结果显示，地尔硫?对心绞痛合并非阻塞性冠脉病变（ANOCA）患者血管舒张功能障碍的疗效与安慰剂无异，且对于心绞痛症状及生活质量的改善同样不明显。因此，地尔硫?是否适用于ANOCA治疗存在争议。
研究背景
目前认为，ANOCA主要的病理生理机制为冠脉舒张功能障碍（CVDys），包括心外膜血管/微血管痉挛以及冠脉微循环功能障碍（CMD）。地尔硫?是相关指南或专家共识推荐的药物治疗方案，然而其对ANOCA的疗效尚无可靠的临床研究证据。EDIT-CMD研究运用CVDys诊断的金标准——冠脉功能学检测（CFT）筛选并入组ANOCA患者，旨在评价地尔硫?对患者冠脉舒张功能、心绞痛症状以及生活质量的疗效。
研究设计
EDIT-CMD研究是一项多中心、前瞻性、随机双盲对照研究。入组标准为：1）慢性心绞痛（至少3个月）；2）冠脉造影检查未见显著狭窄，包括狭窄程度< 50%，或狭窄程度50%-70%但无显著缺血（FFR > 0.80或iFR > 0.89）；3）CFT异常，包括：①乙酰胆碱诱发冠脉痉挛。其中，心外膜血管痉挛定义为冠脉内给药后血管直径局限性或弥漫性狭窄≥ 90%，伴心绞痛症状发作，且心电图至少两个相邻导联ST段抬高或压低≥ 0.1mV、或T波改变；微血管痉挛定义为冠脉内给药后心外膜血管直径无显著改变，但出现心绞痛症状、伴缺血性心电图改变。②腺苷诱发CMD 。定义为冠脉内给药后检测冠脉血流储备（CFR）< 2.0和/或微循环阻力指数（IMR）≥ 25 。
符合入组条件的患者以1:1比例随机分为地尔硫?及安慰剂组。其中，地尔硫?治疗剂量为120mg QD，根据患者血压、心率，最高可滴定至360mg QD 。
主要终点：药物治疗成功，定义为治疗后6周至少一项CFT异常指标变为正常，且原先正常的CFT指标未变为异常。
次要终点包括：治疗后6周冠脉痉挛改善、CFR或IMR数值变化、西雅图心绞痛量表（SAQ）、加拿大心绞痛分级（CCS）以及生活质量评分（RAND-36）。
研究结果
本研究共纳入2019年10月至2021年5月期间、荷兰3个中心、合计85例ANOCA患者。其中，地尔硫?组41例，安慰剂组44例。
主要终点方面，地尔硫?组中有8例患者达到治疗成功的标准，安慰剂组中则有10例患者达到标准，两组间无统计学差异（21% vs. 29%，P = 0.46）。
次要终点方面，两组患者在冠脉痉挛改善比例（10% vs. 8%，P = NS）方面无显著差异；此外，地尔硫?组治疗后CFR和IMR无显著改善，SAQ评分、CCS分级以及生活质量评分方面同样未体现出优势。
研究结论
6周的地尔硫?治疗并未显著改善ANOCA患者冠脉舒张功能、心绞痛症状以及生活质量。
研究点评
临床上，约有40%的心绞痛患者行冠脉造影检查并未提示显著狭窄，这种情况被称为ANOCA 。ANOCA患者往往表现为反复发作的心绞痛，且与心血管不良事件同样密切相关。近年来，包括《2017冠状动脉微血管疾病诊断和治疗中国专家共识》、《2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》、《2020欧洲非阻塞性冠脉缺血性疾病专家共识》在内的国内外权威指南或专家共识均推荐非二氢吡啶类钙拮抗剂作为ANOCA的治疗药物之一。然而相关临床证据多为小样本观察性研究，缺乏足够统计学效力的证据支持。EDIT-CMD研究是首个评价地尔硫?对ANOCA疗效的前瞻性、随机双盲对照研究，通过CVDys诊断的金标准——CFT对患者治疗6周后进行评估，发现地尔硫?相较于安慰剂并未显著改善ANOCA患者的冠脉舒张功能、心绞痛症状以及生活质量。该研究结果的问世，不仅颠覆了我们对地尔硫?疗效的传统认知，更对其在ANOCA中的应用提出了质疑，甚至可能影响未来相关指南及专家共识推荐意见的制定。