Cell：科学家揭示发育期小胶质细胞选择性修剪抑制性突触机制

突触作为神经元的超微结构，是神经元发挥功能的重要”平台” 。突触虽小，但也存在惊人的分子和功能异质性，尤其是兴奋性和抑制性突触。
【Cell：科学家揭示发育期小胶质细胞选择性修剪抑制性突触机制】突触的兴奋性/抑制性失衡是自闭症、抑郁症等精神神经疾病的重要发病机制。
小胶质细胞作为大脑中主要的免疫细胞能够对突触进行重塑：在发育期清除更多的功能弱的突触形成正确的神经环路，在病理状态下小胶质细胞吞噬更多的突触引起认知功能障碍。
2021年7月8日哈佛大学医学院布拉瓦尼克研究所(BlavatnikInstitute)神经科学GordFishell研究团队揭示了发育期小胶质细胞特异性塑造抑制性突触的机制。
小鼠体感(S1)皮层表达小清蛋白神经元最为丰富的脑区，研究人员选择该脑区研究小胶质细胞与抑制性突触的关系。

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发育期清除小胶质细胞后引起抑制性突触数量增多
在小鼠出生后第4天（P4）注射集落刺激因子受体抑制剂PLX5622 ， P15天S1区域兴奋性神经元上的抑制性突触数量明显增多。电生理实验发现光激活PV能神经元引起抑制性突触后电流增加。
进一步发现P0消除小胶质细胞后在第12天才出现抑制性突触数量明显的变化。在出生后第3周或第4周开始消除小胶质细胞后均不会引起抑制性突触数量的变化。这些结果表明小胶质细胞更多的是对已经存在的突触连接进行修剪，而不是促进这些功能连接的形成。
当然，小胶质细胞对兴奋性或抑制性突触的重塑是雨露均沾的：在P0消除小胶质细胞后在第15天PV能神经元引起兴奋性突触后电流增加。这就表明在发育期小胶质细胞调控兴奋性和抑制性突触。

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发育期小胶质细胞吞噬抑制性突触
研究人员通过标记小胶质细胞的CX3CR1工具小鼠和AAV病毒载体工具特异性PV能神经元的突触末端，结果发现在正常情况下P12小胶质细胞吞噬PV能突触末端，在P15-P17期间达到顶峰，在P30期间逐渐下降。
P15期间补体蛋白C1Q聚集在PV能突触末端。在敲除C1Q后P15期间抑制性突触数量增加，抑制性突触后电流增强，能够模拟出敲除小胶质细胞后抑制性突触的形态和功能的变化。
小胶质细胞表达GABAB受体亚基Gabbr1和Gabbr2
作为抑制性神经递质， GABA可调控干细胞增殖、迁移、突触发生、突触修剪和星形胶质细胞活性等发育活动。
之前研究表明小胶质细胞表达GABAB受体。研究人员通过原位杂交实验发现小胶质细胞表达GABAB受体亚基Gabbr1和Gabbr2 。
三维重构实验发现PV能突触末端更多的被表达Gabbr2的小胶质细胞吞噬。在特异性敲除小胶质细胞上的GABAB受体后小胶质细胞吞噬抑制性突触减少，对兴奋性突触没有影响。这就表明小胶质细胞通过其GABAB受体对抑制性突触实现选择性修剪。
在行为学上，特异性敲除小胶质细胞上的GABAB受体， P30小鼠表现出活动减少，但在成年后（P60小鼠）表现处过度活跃，这是注意缺陷多动障碍（ADHD）的核心症状。
总的来说，本文发现表达GABAB受体的小胶质细胞可选择性修剪抑制性突触，若这种功能在发育期出现障碍后引起成年多动症。

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【参考文献】
1.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.012
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