m铜条的简单介绍

免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了肺癌的治疗前景。但不尽人意的是， PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且一旦出现耐药，治疗将变的更加棘手。如何让免疫治疗发挥更强的威力，让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。
近两年，临床中已经研发出大量的治疗方案来解决PD-1耐药问题。比如众多新型的靶向药物以及人体内存在的自然杀伤（NK）细胞，树突细胞联合PD-1会达到更好的抗癌效果；此外还有癌症疫苗、粪菌移植等全新的抗癌技术竟能让对PD-1无响应的患者重新起效！这些疗法在近两年公布的临床数据中也不断得到证实！
一、PD-1耐药后继续使用PD-1药物，总生存期翻倍
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效” ，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：

文章插图
PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
PD-1无效后继续用药的患者，有效率19% ，中位生存期24.4个月；
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。
二、PD-1无效后更换PD-1抗体，近一半患者病情得到控制
在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效， 70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。
43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小， 3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45% ，这意味着近一半患者的病情得到控制。
三、PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者双免联合
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy ，有效率16% ，疾病控制率42% ，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo ，有效率21% ，疾病控制率33% ，一年生存率55% 。
此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16% ，控制率是41% 。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy 。
四、PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。
联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-１抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。五、PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗