继ATP抗抑郁之后，高天明教授又一力作：ATP具有治疗自闭症潜能

星形胶质细胞参与自闭症的发病进程：自闭症尸检后脑组织表明大脑中星形胶质细胞的标志物发生明显变化。人类诱导多能干细胞衍生的星形胶质细胞能够挽救ASD患者来源的神经元形态和突触缺陷。
星形胶质细胞的激活的主要表现为内质网上三磷酸肌醇2型受体(IP3R2)介导的钙离子信号增强，而IP3R2基因是自闭症患病的风险因子。
2021年5月31日南方医科大学高天明教授、杨建明副教授研究团队在NatureCommunications杂志上发表文章揭示了星形胶质细胞上的钙离子信号调控小鼠的自闭症样行为障碍。

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敲除IP3R2后引起小鼠自闭症行为障碍
IP3R2全敲除小鼠和特异性敲除星形胶质细胞上IP3R2小鼠（以下称特异性IP3R2敲除）小鼠能够表现出明显的社交障碍、重复刻板等自闭症样核心症状。

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内侧前额叶皮层（mPFC）脑区是引起自闭症社交功能障碍的关键脑区。研究人员通过GFAP启动子的shRNA干扰技术特异性敲低mPFC脑区星形胶质细胞上的IP3R2能够引起明显的社交行为障碍。
IP3R2全敲除小鼠和特异性IP3R2敲除mPFC脑区星形胶质细胞来源的ATP水平明显降低，外周脏器中ATP的含量没有发生变化。这就表明IP3R2敲除后能够特异性引起星形胶质细胞来源的ATP水平降低。
研究人员进一步发现ATP的降低主要是胞外水平的ATP ，胞内ATP并未存在变化。胞外水平的降低可能是ATP的释放减少，也可能是胞外ATP酶（ecto-ATPases)降解ATP增加。
他们通过能够实时动态监测ATP浓度变化的荧光探针ATP1.0发现在慢性激活星形胶质细胞后IP3R2全敲除小鼠中ATP的释放减少。此外， IP3R2全敲除小鼠中胞外ATP酶ENPP1和ENTPD3表达增加。
离体细胞实验发现IP3R2敲除小鼠离体的星形胶质细胞在孵育ATP酶抑制剂后ATP浓度显著增加。上述表明细胞外ATP水平降低可能是由于ATP释放减少和ATP降解增加共同所致。

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注射ATP后逆转IP3R2敲除小鼠社交障碍行为
单剂量腹腔注射ATP后能够有效逆转IP3R2全敲除小鼠的社交障碍行为，但是并不能缓解重复刻板行为障碍，这种治疗效应具有剂量依赖性。向特异性IP3R2敲除小鼠的侧脑室或mPFC脑区注射不可水解的ATP类似物也能够明显改善其社交障碍。
电生理实验发现IP3R2敲除小鼠或特异性IP3R2敲除小鼠mPFC脑区锥体神经元自发性兴奋性突触后电流并未发生变化，但是自发性抑制性突触后电流降低。
在给与GABAAR激动剂后也能够明显改善上述两种类型敲除小鼠的社交障碍。表明敲除IP3R2后可能会引起mPFC脑区锥体神经元抑制性突触传递障碍。
注射ATP类似物并不影响正常小鼠的突触传递功能，但是能够逆转因敲除IP3R2引起的抑制性突触传递障碍。这就表明星形胶质细胞中IP3R2的缺失引起突触功能障碍，这可能是引起自闭样行为的关键步骤。
【继ATP抗抑郁之后，高天明教授又一力作：ATP具有治疗自闭症潜能】病毒敲低mPFC脑区的P2X2受体
先前研究表明ATP通过P2X2受体（可与ATP发生结合的细胞膜受体）调节GABA能突触传递。研究人员通过病毒载体沉默mPFC脑区的P2X2受体后，正常小鼠表现出明显的社交障碍，抑制性突触传递障碍；能够阻断ATP治疗特异性IP3R2敲除小鼠自闭样行为障碍的效应。这就表明P2X2受体是ATP发挥抗自闭作用的关键分子。
总的来说，本文发现星形胶质细胞来源的ATP通过P2X2受体调控自闭样行为障碍。