精神障碍的跨诊断研究及临床启示

另一方面，研究也支持相同疾病的患者可以有不同的临床表现，从而在诊断分类间构成连续谱。PGC关于双相障碍的研究显示，多基因风险分数可提示跨病种遗传效应的连续性：双相I型病例的精神分裂症多基因风险分数显著高于双相II型病例，而双相II型病例的抑郁症多基因风险分数显著高于双相I型病例。连锁分析显示，精神分裂症与双相I型障碍的遗传相关性较其与双相II型障碍更高（rg = 0.71，se = 0.025 vs. rg = 0.51，se = 0.072）；抑郁症与双相II型障碍的遗传相关性较其与双相I型障碍更高（rg = 0.69, se = 0.093 vs. rg = 0.30, se = 0.028) 。最近一项研究发现，相比于智力正常的患者，伴有智力残疾的精神分裂症患者有更多的罕见功能缺失变异在功能缺失不耐受基因以及严重神经发育障碍相关基因的富集。双相障碍研究提示，双相伴有精神病性特征的患者比不伴有精神病性特征的患者有更高的多基因风险分数（RR = 1.25; 95% CI, 1.16-1.33; P
大量常见的风险等位基因具有多效性，这与上述当前诊断的模糊边界相一致。它表明精神疾病无论在表型还是基因型上，最好均以连续而非分类的形式加以审视。
四、通过行为-脑机制重建诊断体系精神疾病遗传学揭示的广泛多效性对理解临床现象和探索发病机制具有重要意义，无论是在临床研究还是动物和细胞模型中。未来新的方法将更加重视跨诊断特定临床症状或风险因素，关注精神病理学的维度测量，以及能够反映潜在的脑功能障碍的内表型指标，涉及神经认知、神经影像或电生理学指标。
此种理念已在NIMH的研究域（RDoC）项目中得以体现。RDoC的基本原则是将精神障碍视为高级神经环路疾病，通过定义跨越传统疾病分类的脑功能障碍维度，开发出基于行为-脑机制相关性的精神障碍新分类方法。RDoC旨在鼓励研究人员从当前对行为–脑机制关系的理解开始，将其与临床现象联系起来，而非从疾病定义开始并寻求其神经生物学基础。
然而，鉴于我们目前对大脑行为关系的理解有限，RDoC的原则或许存在过多人为规定的痕迹。关于RDoC最大的顾虑在于，此举在试图打破当前诊断方法的限制、将神经科学置于精神病学研究的中心时，忽视了对临床综合征病因学及临床特征差异性的认识。如孤独症和注意缺陷多动障碍（ADHD）往往起病于儿童时期，而精神分裂症和双相情感障碍往往出现在青春期或成年期；精神分裂症多呈现慢性病程，而双相情感障碍则以间断性病程多见。另如在智力残疾和孤独症中发现新生CNV和有害位点突变的比率增加，但在精神分裂症中相对不那么突出。
未来研究需要新的概念框架，鼓励新的思维，并能够借力新的科学进步迅速发展，而非采用死板固化的模式。有学者建议整合来自多个来源的数据，提出呈梯度模式的遗传与环境因素的不同组合产生了不同程度的神经发育障碍，并与临床症状的严重程度相呼应。此举既不脱离当前的综合征诊断分类系统，同时兼顾目前可用的病因学、临床和神经科学数据，并可以为将来基于神经科学的跨诊断途径研究提供启发。未来迫切需要不受当前诊断体系约束的研究，并将现代神经科学引入那些反映潜在病理生理学变化内表型的研究；这些基于神经科学的新方法的应用将需要大量研究证据，多中心标准化协作，以及挖掘未来临床队列的深度表型数据。
主要参考文献
Allardyce, J., Gaebel, W., Zielasek, J., and van Os, J. (2007). Deconstructing Psychosis conference February 2006: the validity of schizophrenia and alternative approaches to the classification of psychosis. Schizophr. Bull. 33,863–867.

精神障碍的跨诊断研究及临床启示 | 专家视角( 三 )